Вход/Регистрация
УкрEng
РусУкрEng

Рекомендации ВОЗ по использованию реконвалесцентного плазмы для лечения больных COVID-19

12.05.2020

Всемирная организация здравоохранения опубликовала позиционный документ по использованию реконвалесцентной плазмы (плазмы людей, которые переболели коронавирусом), сыворотки или иммуноглобулина в рамках борьбы с COVID-19. В нем отмечается, что есть большая вероятность того, что реконвалесцентная плазма может быть эффективна при лечении коронавируса. Пока нет окончательного решения стоит использовать этот метод лечения (в мире проходят клинические испытания), но создавать инфраструктуру для его проведения необходимо уже сейчас.

Публикуем полный перевод текста:

Объяснения о возможности применения реконвалесцентной плазмы и сыворотки

Общее описание

Противодействие эпидемии вируса, который сопровождается быстрым распространением, большой заболеваемостью и смертностью – может стать главным приоритетом местного, регионального или глобального органа здравоохранения. Опираясь на определение пассивной иммунизации, подтвержденной историческим опытом, существует общая вероятность того, что применение концентратов цельной крови, плазмы, сыворотки или иммуноглобулина, полученных от людей, которые выздоровели, может быть эффективным при лечении или профилактике заболеваний.

Плазма (опосредованно также сыворотка) может быть получена методом плазмафереза, что вызывает меньше стресса у донора. По этой причине целесообразно рассматривать применение реконвалесценой плазмы или сыворотки крови как метод противодействия эпидемии, которая возникла или может возникнуть. Существует большая вероятность быстрого распространения вируса до появления эффективных вакцин и противовирусных методов терапии, особенно среди людей, уязвимы к заболеванию. Организованная программа забора плазмы или сыворотки крови пациентов, которые выздоровели, может стать полезным эмпирическим опытом, в то время как данные об эффективности и безопасности использования будут получаться путем упорядочения научных исследований. Решение о том, следует ли использовать этот вариант, требует быстрого, но тщательного просмотра базы знаний в отношении возбудителей и связанных с ними агентов и иммунного ответа на них, чтобы оценить возможные преимущества и риски пассивной иммунизации в конкретных эпидемиях. Однако создание инфраструктуры, необходимой для обеспечения возможного применения этого метода, необходимо разрабатывать до начала эпидемии, как один из методов подготовки.  

Предисловие

Сывороточная терапия успешно применяется для лечения многих инфекционных заболеваний (сибирская язва, чума, скарлатина, корь, туляремия, дифтерия, дизентерия, менингококковый менингит, бешенство, пневмококковая пневмония) в течение уже полвека после того, как Эмиль фон Беринг впервые продемонстрировал ее эффективность при лечении дифтерии. Но применение значительно сократилось после появления антибиотиков. Однако иммуноглобулин, полученный от людей или животных, остается важным методом терапии для различных вирусных инфекционных заболеваниях (парвовирус, ЦМВ, гепатит В, бешенство, гепатит А и т.д.). Кроме того, в наше время есть прецедент эффективного воздействия на геморрагическую лихорадку Аргентины (вирус Джунина) с помощью реконвалесцентной плазмы.

При эпидемии вируса потенциальная эффективность реконвалесцентного плазмы или сыворотки крови будет зависеть от того, в какой степени антитела, образующиеся во время выздоровления донора, непосредственно нейтрализуют вирус или иным образом вызывают эффективный иммунный ответ. Кроме того, возникают вопросы по эффективной терапевтической дозе и по поводу того, можно ли ее доставлять с условной единицы плазмы или сыворотки. Приготовление концентрата иммуноглобулина может потребоваться для получения смеси поликлональных антител, которая обеспечивается различными донорами и более высокой концентрацией антител. Предыдущая информация, касающаяся этих вопросов, доступная из предыдущего опыта эмпирического употребления человеком или путем экстраполяции исследований, проведенных на животных.

Наличие и осуществимость анализов полезных для селекции доноров, например, терапевтические — основаны на высоком титре общих или нейтрализующих антител, является еще одним релевантным моментом. Необходимо также обратить внимание на вопрос, может ли переливание реконвалесцентной плазмы быть вредным, исходя из риска непреднамеренной передачи неопределенных инфекционных агентов, имеющихся у донора. Более того, повышение иммунитета через переданные антитела может усугубить заболевание. Поэтому очень важно, чтобы реконвалесцентная плазма или сыворотка проходили технологию инактивации. Там, где это возможно и достаточно времени для приготовления, следует отдавать предпочтение концентрированным имуноглобулиновым препаратам, через эффективность и согласованность доказательств, по сравнению с единицами плазмы. Эти вопросы должны быть рассмотрены соответствующим регулирующим органом, чтобы решить, разрешать ли научные исследования и эмпирическое использование реконвалесцентной плазмы или сыворотки крови, как передового метода лечения. Недавний опыт эмпирического и исследовательского использования реконвалесцентной плазмы (и цельной крови) во время вспышки вируса Эболы в 2014-2105 гг. в Западной Африке продемонстрировал, что на основе организованного и продуманного подхода эти продукты могут быть собраны в доноров, которые выздоровели, безопасно использованы и научно оценены даже в самых сложных условиях острой эпидемии.  

Забор и использование реконвалесцентной плазмы или сыворотки

Роль органов государственного регулирования и контроля

Если терапевтическое использование реконвалесцентной плазмы или сыворотки крови считать заслуживающим внимание и доверие, опираясь на имеющиеся научные данные, регулирующие органы должны сначала рассмотреть вопрос этического, научного и логистического направлений, которые необходимо решить для оценки и внедрения этой терапии в имеющуюся инфраструктуру в пострадавших странах. Организованные усилия по установлению безопасного использования и определения настоящей эффективности этой терапии должны быть установлены финансовой организацией или консорциумом, и хорошо контролироваться местными регуляторными органами, возможно, в тесном сотрудничестве с органами, имеющими опыт в этой области, и с ВОЗ. Иногда могут быть доступны данные доклинических исследований или связанные с ними особенности. Такой подход является необходим, особенно с учетом того, что в неотложных условиях, когда эффективные вакцины и противовирусные препараты недоступны, реконвалесцентная плазма или сыворотка используются эмпирически без определенных стандартов. Такая неконтролируемая деятельность может поставить под угрозу эффективность и безопасность, а также документацию и научную оценку. Страны, которые хотят участвовать в передовой практике, должны объединить учреждения для сбора крови и / или плазмы, чтобы разработать и создать программу забора плазмы или сыворотки и определить целесообразность использования. Кроме того, клинические испытания для подтверждения концепции должны регулироваться национальными органами.

Общие регуляторные факторы

Регулирующий подход, а не только медицинский практический подход к эмпирическому использования реконвалесцентной плазмы или сыворотки при вирусных эпидемиях, будет наиболее полезным и безопасным для пациента и предоставит возможность получить достоверные научные данные. Следующие вопросы требуют рассмотрения органами государственного регулирования и контроля крови:  

Клиническое использование реконвалесцентной плазмы или сыворотки крови следует рассматривать как экспериментальный метод

Поскольку безопасность и эффективность использования реконвалесцентной плазмы как метода лечения COVID-19 в настоящее время не доказаны, клиническое применение этого продукта следует расценивать как экспериментальную терапию, которая отвечает этическим и юридическим нормам (есть осознанное согласие доноров и пациентов, институциональное одобрение, специальную маркировку как экспериментального продукта, соответствие действующим нормативным требованиям). Обязательства собирать и сообщать данные о результатах независимо от результатов исследования с целью предотвращения предвзятости публикаций — являются обязательными.

Стандарты заготовки продукта должны обеспечить максимальную безопасность доноров и пациентов

Забор выполняется в сертифицированных центрах крови (за исключением больниц и других учреждений здравоохранения, которые регулярно занимаются забором цельной крови с последующей сепарацией плазмы и / или процедурами афереза) только квалифицированным персоналом. Критерии отбора доноров должны включать все установленные гарантии профилактики заболеваний, передающихся путем переливания крови. (См. "WHO Blood Regulators Network (BRN): Donor selection in case of pandemic situations" at http://www.who.int/bloodproducts/brn). Кроме того, должны быть установлены клинические и лабораторные стандарты для диагностики недавней инфекции у донора, что строго коррелирует с эпидемическим агентом или состоянием (например, выявление случая заболевания и / или родственных антител), время после выздоровления (по технологии амплификации нуклеиновых кислот (NAT)), а также количество и частоту стандартизированных заборов на одного донора. Там, где это возможно, следует определить титр (нейтрализующих) антител как меру предполагаемого «действующего вещества» в плазме донора. Соображения безопасности для доноров должны также учитывать гарантии для предотвращения передачи болезни донорам и медицинским работникам. Выбор доноров, которые негативные на вирус гепатита В и С, ВИЧ, сифилис и другие инфекции, передающиеся локально, является необходимой мерой для минимизации рисков. Там, где это возможно, инактивация плазмы является очень желательной. Следует позаботиться о том, чтобы минимизировать нарушения забора и обработки крови и компонентов.

Критерии для пациентов, которые подлежат лечению 
 
Разработка критериев для подтверждения заболевания у пациента-кандидата может предотвратить задержку терапии в условиях, когда быстрое и специфическое диагностическое тестирование не реализуется. Следует предусмотреть рекомендации по дозировке и рассмотреть возможность использования продукта не менее двух разных доноров для признания биологических вариаций иммунного ответа. Кроме того, может быть полезным определить приоритеты для клинического применения (например, использование на ранних стадиях заболевания по сравнению с применением на прогрессирующей стадии). Пассивная иммунная терапия, как правило, более эффективна, когда ее применяют на ранней стадии заболевания, и может быть осуществлена с помощью меньших доз, в отличие от поздней стадии заболевания. Поскольку неизвестно, раннее или позднее лечения пациентов является эффективным, определения приоритетности субпопуляций пациентов может указать на оптимальное окно для лечения, что позволит рационально использовать продукт, доступность которого может быть ограничена.

Общие принятые критерии для продукта плазмы

Важно обеспечить совместимость группы крови АВО между донором и реципиентом. Чтобы избежать острого посттрансфузионного повреждения легких (TRALI), следует использовать плазму от доноров-мужчин или от женщин-доноров, которые никогда не были беременны, включая аборты. Этот показатель снижает возможность присутствия в плазме антител к HLA или гранулоцитарных антигенов, которые вызывают TRALI. TRALI возникает в течение 6 часов после переливания плазмы и может сильно ухудшить состояние пациента.

Мониторинг результатов должен быть ориентирован на определение безопасности и эффективности продукта и быстрое распространение клинических результатов

Мониторинг результатов и отчетность пациентов должен включать показатели безопасности и эффективности. Электронные формы для заполнения могут способствовать сбору важных данных. Кроме того, следует проводить забор образцов как у доноров, так и у реципиентов (до и после лечения), чтобы обеспечить ретроспективное определения важных характеристик: эффективность лечения, режим и дозировку, определение группы пациентов с наилучшими показателями. Механизмы быстрого накопления клинических данных и распространения информации между врачами должны быть настроены до вирусной эпидемии.  

Потенциал использования малых концентратов иммуноглобулина

Использование целых единиц плазмы или сыворотки из отдельных коллекций ограничено объемом безопасного ввода и может препятствовать доставке эффективной дозы антител. Существует технология приготовления вирусно инактивированных концентратов иммуноглобулина с малых пулов единиц плазмы. Учитывая стоимость и сложность, использование малых концентратов может значительно увеличить дозу специфических к вирусу антител, которые можно доставить пациентам, потенциально повысив эффективность терапии.

Возможность крупномасштабного производства, включая производство очищенных иммуноглобулинов

На ранних стадиях эпидемии масштабная заготовка реконвалесцентной плазмы или сыворотки может быть нецелесообразным из-за отсутствия целевых доноров. Если эпидемия становится масштабной, целесообразно начать промышленное производство иммуноглобулина, полученного из плазмы, на основе результатов исследований эффективности реконвалесцентного сыворотки или плазмы. Любой подобный продукт должен производиться только под наблюдением соответствующего органа в хорошо установленном и законодательно регулируемой объекте. В условиях возвращения эпидемии, можно было бы рассмотреть идентификацию кандидатов-доноров без недавних заболеваний с помощью серологических исследований, которые ранее были заражены вирусом во время эпидемии. Большое количество таких доноров обеспечит достаточное количество плазмы для изготовления иммуноглобулина, который имеет специфичность к возбудителю эпидемии.

Вывод

Реконвалесцентная плазма или сыворотка крови должны рассматриваться как возможная экспериментальная терапия в условиях вирусной эпидемии, когда вакцины и противовирусные препараты недоступны. Итак, развитие инфраструктуры для обеспечения безопасного забора и использования реконвалесцентной плазмы или сыворотки должно быть частью подготовки к эпидемии. В случае возникновения вспышки, научные исследования о целесообразности и медицинской эффективности для сбора и использования реконвалесцентной плазмы или сыворотки крови следует исследовать с помощью клинических испытаний, которые могут проводиться одновременно с их эмпирическим использованием. Органы государственного регулирования и контроля могут играть важную роль для обеспечения прогресса в этой области. Страны, которые хотят заняться этим видом практики, должны принять все необходимые меры для установления соответствующих регуляторных условий для сбора плазмы или сыворотки, соблюдать необходимые правила проведения клинических исследований, а также мониторинга и отчетности оценены результаты. Проводимые на национальном уровне программы, должны обеспечивать использование только тех продуктов, которые отвечают критериям безопасности и качества, и которые установлены нормативными стандартами. Малые концентраты иммуноглобулинов, приготовленные из плазмы, являются самым эффективным методом лечения. Целесообразность производства в больших масштабах иммуноглобулинов, специфичных к вирусу, должна ориентироваться на длительное течение эпидемии, наличие целевых доноров, материала и инфраструктуры.