Рекомендації ВООЗ щодо використання реконвалесцентної плазми для лікування хворих на COVID-19

Всесвітня організація охорони здоров’я опублікувала позиційний документ щодо використання реконвалесцентної плазми (плазми людей, які перехворіли коронавірусом), сироватки або імуноглобуліну в рамках боротьби з COVID-19. В ньому наголошується, що є велика ймовірність того, що реконвалесцентна плазма може бути ефективна при лікуванні коронавірусу. Поки що немає остаточного рішення чи варто використовувати цей метод лікування (у світі проходять клінічні випробування), але створювати інфраструктуру для його проведення необхідно уже зараз.

Публікуємо повний переклад тексту:

Поясненння щодо можливості застосування реконвалесцентної плазми та сироватки
Загальний опис

Протидія епідемії вірусу, що супроводжується швидким поширенням, великою захворюваністю та смертністю – може стати головним приорітетом місцевого, регіонального чи глобального органу охорони здоров’я. Опираючись на визначення пасивної імунізації, підтвердженої історичним досвідом, існує загальна ймовірність того, що застосування концентратів цільної крові, плазми, сироватки або імуноглобуліну, отриманих від людей, що одужали, може бути ефективним при лікуванні або профілактиці захворювань.

Плазма (опосередковано також сироватка) може бути отримана методом плазмаферезу, що викликає менше стресу у донора. З цієї причини доцільно розглядати застосування реконвалесцентної плазми або сироватки крові як метод протидії епідемії, що виникла чи може виникнути. Існує велика ймовірність швидкого поширення вірусу до появи ефективних вакцин та противірусних методів терапії, особливо серед людей, що є вразливими до захворювання. Організована програма забору плазми або сироватки крові пацієнтів, що одужали, може стати корисним емпіричним досвідом, в той час як дані про ефективність та безпеку використання отримуються шляхом впорядкованих наукових досліджень. Рішення про те, чи слід використовувати цей варіант, вимагає швидкого, але ретельного перегляду бази знань щодо збудників та пов'язаних з ними агентів та імунної відповіді на них, щоб оцінити ймовірні переваги та ризики пасивної імунізації в конкретних епідеміях. Однак створення інфраструктури, необхідної для забезпечення можливого застосування цього методу, необхідно розробляти до початку епідемії, як один із методів підготовки.

Передмова

Сироваткова терапія успішно застосовується для лікування багатьох інфекційних захворювань (сибірська виразка, чума, скарлатина, кір, туляремія, дифтерія, дизентерія, менінгококовий менінгіт, сказ, пневмококова пневмонія) протягом вже півстоліття після того, як Еміль фон Берінг вперше продемонстрував її ефективність при лікуванні дифтерії. Але застосування значно скоротилося після появи антибіотиків. Однак імуноглобулін, отриманий від людей чи тварин, залишається важливими методом терапії для різних вірусних інфекційних захворювань (парвовірус, ЦМВ, гепатит В, сказ, гепатит А тощо). Крім того, в наш час є прецедент ефективного впливу на геморагічну лихоманку Аргентини ( Вірус Джуніна) за допомогою реконвалесцентної плазми.

При епідемії вірусу потенційна ефективність реконвалесцентної плазми або сироватки крові залежатиме від того, в якій мірі антитіла, що утворюються під час одужання донора, безпосередньо нейтралізують вірус або іншим чином викликають ефективну імунну відповідь. Крім того, виникають питання щодо ефективної терапевтичної дози та того, чи можна її доставляти із умовної одиниці плазми або сироватки. Приготування концентрату імуноглобуліну може бути необхідним для отримання суміші поліклональних антитіл, що забезпечується різними донорами та більш високою концентрацією антитіл. Попередня інформація, що стосується цих питань, доступна з попереднього досвіду емпіричного вживання людиною або шляхом екстраполяції досліджень, проведених на тваринах.

Наявність та здійсненість аналізів корисних для селекції донорів, наприклад терапевтичні — засновані на високому титрі загальних або нейтралізуючих антитіл, є ще одним релевантним моментом. Необхідно також звернути увагу на питання, чи може переливання реконвалесцентної плазми бути шкідливим, виходячи з ризику ненавмисної передачі невизначених інфекційних агентів, наявних у донора. Більше того, підвищення імунітету через передані антитіла може посилити захворювання. Тому дуже важливо, щоб реконвалесцентна плазма або сироватка проходили технологію інактивації. Там, де це можливо та достатньо часу для приготування, слід віддавати перевагу концентрованим імуноглобуліновим препаратам, через ефективність та узгодженість доказів, порівняно з одиницями плазми. Ці питання повинні бути розглянуті відповідним регулюючим органом, щоб вирішити, чи дозволяти наукові дослідження та емпіричне використання реконвалесцентної плазми або сироватки крові, як передового методу лікування. Нещодавній досвід емпіричного та дослідницького використання реконвалесцентної плазми (і цільної крові) у спалах вірусу Еболи у 2014-2105 рр. у Західній Африці продемонстрував, що на основі організованого та продуманого підходу ці продукти можуть бути зібрані у донорів, що одужали, безпечно використані та науково оцінені навіть у найскладніших умовах гострої епідемії.

Забір та використання реконвалесцентної плазми або сироватки

Роль органів державного регулювання та контролю

Якщо терапевтичне використання реконвалесцентної плазми або сироватки крові вважати таким, що заслуговує увагу та довіру, опираючись на наявні наукові дані, регулюючі органи повинні спочатку розглянути питання етичного, наукового та логістичного напрямків, які необхідно вирішити для оцінки та впровадження цієї терапії в наявну інфраструктуру у постраждалих країнах. Організовані зусилля щодо встановлення безпечного використання та визначення справжньої ефективності цієї терапії повинні бути встановлені фінансовою організацією або консорціумом, і добре контролюватися місцевими регуляторними органами, можливо, у тісній співпраці із органами, які мають досвід у цій галузі та з ВООЗ. Інколи можуть бути доступні дані доклінічних досліджень або пов'язані з ними особливості. Такий підхід є необхідним, особливо з огляду на те, що у невідкладних умовах, коли ефективні вакцини та противірусні препарати недоступні, реконвалесцентна плазма або сироватка використовуються емпірично без визначених стандартів. Така неконтрольована діяльність може поставити під загрозу ефективність та безпеку, а також документацію та наукову оцінку. Країни, які хочуть брати участь у передовій практиці, повинні об'єднати заклади для збору крові та / або плазми, щоб розробити та створити програму забору плазми або сироватки та визначити доцільність використання. Крім того, клінічні випробування для підтвердження концепції повинні регулюватися національними органами.

Загальні регуляторні фактори

Регулюючий підхід, а не виключно медичний практичний підхід до емпіричного використання реконвалесцентної плазми або сироватки при вірусних епідеміях, буде найбільш корисним та безпечним для пацієнта та надасть можливість отримати достовірні наукові дані. Наступні питання вимагають розгляду органами державного регулювання та контролю крові:

Клінічне використання реконвалесцентної плазми або сироватки крові слід розглядати як експерементальний метод

Оскільки безпека та ефективність виконистання реконвалесцентної плазми як методу лікування COVID-19 нині не доведені, клінічне застосування цього продукту слід розцінювати як експериментальну терапію, що відповідає етичним та юридичним нормам (є усвідомлена згода донорів та пацієнтів, інституційне схвалення, спеціальне маркування як експерементального продукту, відповідність чинним нормативним вимогам). Зобов'язання збирати та повідомляти дані про результати незалежно від результатів дослідження з метою запобігання упередженості публікацій  є обов’язковими.

Стандарти заготовки продукту повинні забезпечити максимальну безпеку донорів та пацієнтів

Забір виконується у сертифікованих центрах крові (за винятком лікарень та інших закладів охорони здоров’я, які регулярно займаються забором цільної крові з подальшою сепарацією плазми та / або процедурами аферезу) тільки кваліфікованим персоналом. Критерії відбору донорів повинні включати всі встановлені гарантії профілактики захворювань, що передаються шляхом переливанням крові. (Див. “WHO Blood Regulators Network (BRN): Donor selection in case of pandemic situations” at http://www.who.int/bloodproducts/brn). Крім того, повинні бути встановлені клінічні та лабораторні стандарти для діагностики недавньої інфекції у донора, що строго корелює з епідемічним агентом або станом (наприклад, виявлення випадку захворювання та / або споріднених антитіл), час після одуження (за технологією ампліфікації нуклеїнових кислот (NAT)), а також кількість та частоту стандартизованих заборів на одного донора. Там, де це можливо, слід визначити титр (нейтралізуючих) антитіл як міру передбачуваної «діючої речовини» в плазмі донора. Міркування безпеки для донорів повинні також враховувати гарантії для запобігання передачі хвороби донорам та медичним працівникам. Вибір донорів, що негативні на вірус гепатиту В та С, ВІЛ, сифіліс та інші інфекції, що передаються локально, є необхідним заходом для мінімізації ризиків. Там, де це можливо, інактивація плазми є дуже бажаною. Слід подбати про те, щоб мінімізувати порушення забору та обробки крові та компонентів.

Критерії для пацієнтів, які підлягають лікуванню

Розробка критеріїв для підтвердження захворювання у пацієнта-кандидата може запобігти затримці терапії в умовах, коли швидке та специфічне діагностичне тестування не реалізується. Слід передбачити рекомендації щодо дозування та розглянути можливість використання продукту щонайменше двох різних донорів для визнання біологічних варіацій імунної відповіді. Крім того, може бути корисним визначити пріоритети для клінічного застосування (наприклад, використання на ранніх стадіях захворювання порівняно із застосуванням на прогресуючій стадії). Пасивна імунна терапія, як правило, більш ефективна, коли її застосовують на ранній стадії захворювання, і може бути здійснена за допомогою менших доз, на відміну від пізньої стадії захворювання. Оскільки невідомо, раннє чи пізнє лікування пацієнтів є ефективним, визначення пріоритетності субпопуляцій пацієнтів може вказати на оптимальне вікно для лікування, що дасть можливість раціонально використовувати продукт, доступність якого може бути обмежена.


Загальні прийняті критерії для продукту плазми

Важливо забезпечити сумісність групи крові АВО між донором та реципієнтом. Щоб уникнути гострого посттрансфузійного пошкодження легенів (TRALI), слід використовувати плазму від донорів-чоловіків або від жінок-донорів, які ніколи не були вагітні, включно з абортами. Цей показник знижує можливість присутності в плазмі антитіл до HLA або гранулоцитарних антигенів, які викликають TRALI. TRALI виникає протягом 6 годин після переливання плазми і може сильно погіршити стан пацієнта.

Моніторинг результатів повинен бути орієнтований на визначення безпеки та ефективності продукту та швидке розповсюдження клінічних результатів

Моніторинг результатів та звітність пацієнтів повинен включати показники безпеки та ефективності. Електронні форми для заповнення можуть сприяти збору важливих даних. Крім того, слід проводити забір зразків як у донорів, так і у реципієнтів (до та після лікування), щоб забезпечити ретроспективне визначення важливих характеристик: ефективність лікування, режим та дозування, визначення групи пацієнтів з найкращими показниками. Механізми швидкого накопичення клінічних даних та розповсюдження інформації між лікарями повинні бути налагоджені до вірусної епідемії.

Потенціал використання малих концентратів імуноглобуліну

Використання цілих одиниць плазми або сироватки з окремих колекцій обмежене обсягом безпечного введення і може перешкоджати доставці ефективної дози антитіл. Існує технологія приготування вірусно інактивованих концентратів імуноглобуліну з малих пулів одиниць плазми. Враховуючи вартість та складність, використання малих концентратів може значно збільшити дозу специфічних до вірусу антитіл, які можна доставити пацієнтам, потенційно підвищивши ефективність терапії.

Можливість великомасштабного виробництва, включаючи виробництво очищених імуноглобулінів

На ранніх стадіях епідемії масштабна заготівля реконвалесцентної плазми чи сироватки може бути недоцільним через відсутність цільових донорів. Якщо епідемія стає масштабною, доцільно розпочати промислове виробництво імуноглобуліну, отриманого із плазми, на основі результатів досліджень ефективності реконвалесцентної сироватки або плазми. Будь-який подібний продукт повинен виготовлятися тільки під наглядом відповідного органу у добре встановленому та законодавчо регульованому об'єкті. В умовах повернення епідемії, можна було б розглянути ідентифікацію кандидатів-донорів без недавніх захворювань за допомогою серологічних досліджень, які раніше були заражені вірусом під час епідемії. Велика кількість таких донорів забезпечить достатню кількість плазми для виготовлення імуноглобуліну, що має специфічність до збудника епідемії.

Висновок

Реконвалесцентна плазма або сироватка крові повинні розглядатися як можлива експерементальна терапія в умовах вірусної епідемії, коли вакцини та противірусні препарати недоступні. Отже, розвиток інфраструктури для забезпечення безпечного забору та використання реконвалесцентної плазми чи сироватки повинен бути частиною підготовки до епідемії. У разі виникнення спалаху, наукові дослідження щодо доцільності та медичної ефективності для збору та використання реконвалесцентної плазми або сироватки крові слід досліджувати за допомогою клінічних випробувань, які можуть проводитись одночасно з їх емпіричним використанням. Органи державного регулювання та контролю можуть відігравати важливу роль для забезпечення прогресу в цій галузі. Країни, які хочуть зайнятися цим видом практики, повинні вжити всіх необхідних заходів для встановлення відповідних регуляторних умов для збору плазми або сироватки, дотримуватись необхідних правил проведення клінічних досліджень, а також моніторингу та звітування оцінені результати. Програми, що проводяться на національному рівні, повинні забезпечувати використання лише тих продуктів, що відповідають критеріям безпеки та якості, які встановлені нормативними стандартами. Малі концентрати імуноглобулінів, приготовлені з плазми, є найефективнішим методом лікування. Доцільність виробництва у великих масштабах імуноглобулінів, специфічних до вірусу, має орієнтуватися на тривалий перебіг епідемії, наявність цільових донорів, матеріалу та інфраструктури.